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胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽有别,需正确选择使用

时间:2018-04-16 15:32:00 来源:网络

作者:王宝成 教授 济南军区总医院  来源:肿瘤资讯

目前临床抗肿瘤治疗过程中,无论是全身化疗、局部放射治疗、手术或是姑息治疗,常常可见到胸腺肽类药物的身影。实际上目前市面上胸腺肽类药物有多种,如胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽,但不同胸腺肽类药物带来的临床效果差异颇大。那么同样是胸腺肽类药物,这样的差异是如何产生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽这几类产品该如何区分,临床应用时又该如何选择?就此,肿瘤资讯采访了CSCO免疫专委会主委,免疫学专家王宝成教授,为我们全面阐述胸腺肽类药物的来源、差异及临床使用情况。

王宝成教授

济南军区总医院副院长

济南军区肿瘤学研究所所长

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会主任委员

全军肿瘤专业委员会副主委

中央军委保健委员会会诊专家

山东医师协会副会长

山东省肿瘤专业委员会副主任委员

济南军区肿瘤学专业委员会主任委员

《中华消化病与影像杂志》主编

《中国肿瘤生物治疗杂志》、《临床肿瘤学杂志》等编委

第二军医大学、山东大学博士研究生导师

近些年肿瘤免疫治疗的发展可谓如火如荼,在您的倡导下,非特异性免疫治疗药物也逐步回到大家的视野中。作为其中之一的胸腺肽类药物,常见的有哪几种类型?他们之间是否存在什么联系?在临床疗效、副反应方面又有什么样的差异呢?

王宝成教授:首先我们了解一下胸腺肽类药物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而来,胸腺对于哺乳动物的免疫功能、发育至关重要,特别是细胞免疫,T淋巴细胞的分化、成熟往往在抗肿瘤、抗病毒免疫过程当中起到关键的作用。胸腺在胎儿阶段开始迅速生长,直到性成熟阶段,达到高峰,之后开始脂肪化、萎缩、甚至钙化,因此老年人胸腺的功能明显减退,这也是老年人和青少年恶性肿瘤的发病率相差甚远的主要原因之一。

上世纪40年代,人类成功将胸腺肽从大型哺乳动物体内提取分离出来,胸腺肽的种属差异较小,因此动物体中粗提到的胸腺肽在临床上也有一定的作用。但粗提胸腺肽是一种混合物,成分未明,作用机制不清,因此在临床上应用时还是有一定的限制。随着科技进步,60年代,科学家发现了胸腺中真正发挥免疫功能的物质,称为胸腺肽组分5(简称TF5),在此基础上进一步分离纯化了两类物质,一类是胸腺生成素II,另一类是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一个5个氨基酸组成的小肽段,这一片段结构清楚,制成的药物称为胸腺五肽。胸腺肽α1的化学结构和空间结构明确(由28个氨基酸组成),市场上与人体胸腺肽α1完全一致的药物称为胸腺法新。目前临床常见的胸腺肽类药物就是这三种——胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽。

刚刚您提到的几种胸腺肽类制剂,名称相似,但本质完全不同,听起来很容易混淆。作为与人体天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新,可否请您谈谈它在临床上的应用历史,以及目前临床治疗中的应用情况

王宝成教授:胸腺肽α1,是从前面提到的胸腺肽组分5(简称TF5)中提取纯化出来的,由28个氨基酸组成。胸腺法新的商品名叫日达仙,是一种化学合成药物,与人体天然的胸腺肽α1在化学结构和空间结构均一致,从而保证了其生物活性与人体天然胸腺肽α1完全一致。也就是说,胸腺法新可以在T细胞的形成,包括从干细胞转化为T细胞,T细胞的进一步分化成熟,到成熟后发挥抗病毒、抗肿瘤活性,这整个过程中发挥作用。同时,它还具有免疫调节作用,因此,胸腺法新是目前临床中应用最广泛、依据最强的药品。

此外,刚刚提到的胸腺五肽为代表的药物,是与胸腺法新完全不同的。它是从胸腺生成素II的一个短肽人工合成而来,结构清晰,作用与胸腺生成素基本一致,也就是说,对胸腺的成熟可以发挥作用,但是对T细胞的各个阶段是否能发挥作用,缺乏进一步的了解。在临床应用方面,虽然也应用在抗病毒、抗感染、抗肿瘤等方面,但其实胸腺五肽和胸腺法新的作用机制、作用强度、用法都完全不同。这些不同,希望大家都需要有一个正确的理解。

在最新版的国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》中明确提出胸腺法新是免疫治疗药物之一,而没有提及其它胸腺肽类制剂, 您如何看待这一差别?如何看待胸腺法新的未来应用?

王宝成教授:2017年国家卫计委原发性肝癌诊疗规范只列了胸腺法新,没有提及其它胸腺肽类药物。其实早在2011年,当时的国家卫生部出版的肝癌诊疗规范中,也提到了胸腺法新这个药物在肝癌诊疗中的作用。究其原因,主要有以下几点:首先,国家卫计委肝癌诊疗规范委员会,是由国家最权威的一批专家组成,入选的每一句话都需要大量依据,胸腺肽a1,也就是胸腺法新,结构清楚、作用明确,目前已被较多高级别临床研究结果证实,它完全符合具有大规模的高等级的循证医学证据的要求。而其它胸腺肽类药物,尽管临床上也具备一定的抗病毒、抗肿瘤作用,但缺乏有力的临床研究结果支持。其二,胸腺法新在作用机制、作用原理和临床作用特点上,都展现出与其它胸腺肽类的不同。胸腺法新的半衰期将近2小时,每周2-3次的使用即可保障所需的血药浓度,而胸腺五肽半衰期只有40多秒,临床上需要每天给药都不一定能保证所需的血药浓度。因此之所以胸腺法新在指南中出现而其它的未出现,卫计委是考核了作用机制、临床数据等方方面面后,将其列入的。其实,胸腺法新也被多个抗感染、淋巴瘤诊疗等方面的指南和共识列入,在此就不再赘述。

在您临床诊治的肿瘤病例中,是否有特别有意义的胸腺肽类药物使用病例可以分享一下?

王宝成教授:我确实有很多年的应用经验,其中有两个印象比较深刻的病例和大家分享。一个是从基层医院转过来的晚期原发性肝癌患者。该患者失去手术指征,并在基层医院开始口服索拉菲尼靶向治疗。然而,治疗一段时间后,患者的肝功能、乙肝病毒的拷贝数以及肝癌的状况,都出现了明显的恶化,因而转到我们医院。入院后我们就给这个患者请了消化科以及传染病专家会诊,考虑原因是抗肿瘤治疗导致乙肝病毒的激活,肝炎爆发且药物毒副反应出现,促使肝癌进展。我们给予了抗病毒治疗,包括干扰素、核苷类药物—拉米夫定,结果效果一般。进一步会诊后,联合应用了胸腺法新治疗。一段时间以后,患者病情很快控制。而且我们感到比较欣慰的是这个患者一直比较好的生存了一年多。从这例患者治疗中我们发现,原发性肝癌的抗病毒和抗肿瘤治疗中,联合胸腺法新治疗效果会更加好。

第二个病例是一位老年肝癌患者,也是晚期原发性肝癌,患者不能耐受靶向药物的毒副反应,比如皮疹、高血压等,故而停止抗肿瘤治疗。很快病情进展,我们联合大剂量的胸腺法新(1.6毫克,每周注射三次,甚至四次,基本上隔日一次注射),经过半年多的治疗,病情控制,患者总生存期达到了三年。因此,在合适的时机,选择合适的病人,选取合适的药物,可以让患者最大获益。

胸腺法新是一个拥有几十年历史的老药,但临床上应用我们持续关注。其实胸腺法新的免疫调节作用,还有很多可以深挖的方面。从原理上来说,胸腺法新全程参与T细胞的生长、分化、成熟、以及调节,同时还可以促进MHC的表达,促进T细胞对肿瘤细胞的识别,促进抗原提成作用。这些方面,都是目前最火热的免疫检查点抑制剂以及细胞免疫过继治疗(CAR-T)非常需要补充的方面。我们发现,免疫检查点抑制剂和细胞免疫过继治疗中,若没有相应的微环境,比如肿瘤处于免疫荒漠型的微环境中,没有相应的T细胞作基础,疗效也是不理想的。对于一些热肿瘤,也就是局部浸润了大量T细胞的肿瘤患者,使用了PD1/PDL1抑制剂,或者CTLA4抑制剂联合治疗,往往效果比较理想。而胸腺法新可通过促进T细胞的分化、成熟过程,促使它改变肿瘤微环境,进而提高上述免疫治疗的疗效。我们期待进一步的深入探讨,得到临床上的病例和数据。

 


 

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